CD47靶點被稱為“下一個PD-1”，可研發(fā)之路卻一波三折、“難倒英雄漢”。

從再鼎到羅氏，再從艾伯維到吉利德，不是對CD47抗體降級開發(fā)，就是放棄開發(fā)，甚至因療效不足終止開發(fā)。

新藥開發(fā)的目的在于為患者提供安全、有效的治療方案。為了達到這兩項指標(biāo)，CD47抗體研發(fā)已經(jīng)走過了一段又一段坎坷的路途。

(資料圖片僅供參考)

一、CD47靶點：泛癌藥潛力，國內(nèi)布局藥企超30家

與PD-1一樣，CD47靶點也能廣泛表達在不同的癌細胞，因此成為了后PD-1時代的明星靶點。

從作用機制看，CD47可以和巨噬細胞表達的SIRPα相結(jié)合，釋放“別吃我”信號，進而阻斷巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。研究者認為抑制癌細胞中CD47信號可能促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，從而限制腫瘤生長。

簡而言之，CD47可以阻止巨噬細胞吞噬和破壞腫瘤細胞。

此外，CD47成為新一代免疫療法熱門靶點的另一個重要原因，更在于PD-1的內(nèi)卷、急需新的前沿靶點替代，以及自身釋放出的極大的市場潛力。

正是看中CD47被開發(fā)為泛癌藥的潛力，財大氣粗的國外頭部玩家掀起了資本熱潮。

例如，吉利德于2020年3月斥資49億美元收購了Forty Seven，將明星藥物IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）納入囊中；同年9月，艾伯維與天境生物達成交易總額近30億美元的license-in交易；輝瑞于2021年8月斥資近23億美元對價收購了Trillium，并囊獲靶向CD47腫瘤免疫在研療法。

這些巨額交易，不僅將CD47抗體研發(fā)推向了最高潮，還吸引了無數(shù)后來者前仆后繼地涌入這條賽道。

除了上述三家國外頭部玩家以外，目前國內(nèi)CD47抗體藥物賽道已遍地開花。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，當(dāng)前已有36款產(chǎn)品進入臨床階段，涵蓋單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類型，布局企業(yè)涉及天境生物、康方、信達、天廣實、百奧泰等超30家企業(yè)。

國內(nèi)進入臨床階段CD47單特異性抗體 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版（下文如無特殊標(biāo)注，為同一來源）

國內(nèi)進入臨床階段CD47雙特異性抗體

國內(nèi)進入臨床階段CD47抗體類融合蛋白

實際上，理想很豐滿，現(xiàn)實卻很骨感。CD47抗體研發(fā)，并沒有想象中的那般順利。

二、CD47抗體研發(fā)的“攔路虎”：安全性、療效

布局者眾，成功者少，是當(dāng)下CD47抗體研發(fā)的殘酷現(xiàn)狀。

CD47抗體研發(fā)的第一道難關(guān)，就在于安全性。

由于CD47在人體內(nèi)紅細胞上廣泛表達，靶向CD47藥物在殺傷腫瘤時會導(dǎo)致紅細胞的吞噬破壞和凝集，誤傷紅細胞，影響其使用的安全性和耐受性，造成貧血、血小板減少癥等血液毒性問題。

例如，Arch Oncdogy的Ti-061、新基公司（Celgene）的CC-90002和Surface Oncology的SFR231，都因發(fā)生嚴(yán)重溶血反應(yīng)導(dǎo)致臨床失敗。

如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞，成為CD47抗體研發(fā)的核心關(guān)鍵。

為了降低藥物紅細胞毒性并提高療效，吉利德Magrolimab在Fc端采用了IgG4亞型而非IgG1亞型，由于IgG4亞型不能引發(fā)強烈的ADCC和CDC效應(yīng)，降低了對紅細胞、血小板的影響，并且通過預(yù)激給藥的方式來解決血液毒性的問題。

實際上，這種解決方案的確獲得了良好的安全性數(shù)據(jù)：根據(jù)Forty Seven公司在2019年ASH會議上公布的Magrolimab和阿扎胞苷聯(lián)合治療高風(fēng)險AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生異常綜合征，無法進行誘導(dǎo)化療的患者）臨床Ib期研究結(jié)果顯示，在62例患者中只有1例（1.6%）因治療相關(guān)不良事件停止治療。

當(dāng)時正是基于這項優(yōu)異的數(shù)據(jù)，吉利德才斥資49億美元收購Forty Seven。

之后，吉利德在萬眾矚目中開啟了Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療MDS的Ⅲ期臨床試驗。這也是驗證CD47靶點成藥性最接近成功的一次。

事實上，新藥研發(fā)總是充滿坎坷。

7月21日，吉利德在萬眾期待下遺憾宣布：因在中期分析中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法有效性不足，終止Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療MDS的Ⅲ期臨床試驗。

好不容易邁過了安全性這道坎，卻因療效不足栽了。這便是CD47抗體研發(fā)要跨越的第二道難關(guān)：療效。

雖然Magrolimab在Fc端采用IgG4亞型，確實提高了安全性。但與此同時，由于IgG4 Fc只傳遞適中的信號，導(dǎo)致CD47單抗對腫瘤細胞的殺傷能力被大幅度削弱。

單藥使用效果有限，藥效也降低。這也是為何研發(fā)靶向CD47藥物要采取聯(lián)合用藥，或開發(fā)基于CD47的雙抗的緣故。

三、“全村的希望”：天境、康方、信達能否逆襲？

窮且益堅，不墜青云之志。

盡管Magrolimab已經(jīng)在MDS適應(yīng)癥上宣告失敗，但吉利德還在開發(fā)10多項涵蓋血液瘤和實體瘤適應(yīng)癥，其中就包括“硬骨頭”AML（急性髓細胞性白血?。?/p>

AML是成人中最常見的急性白血病類型，約占成人白血病的70%。據(jù)統(tǒng)計，我國AML的發(fā)病率約為2.57/10萬人，死亡率約為每年1.57/10萬人?，F(xiàn)有治療方案阿糖胞苷化療和造血干細胞移植治療，雖然有效延長了患者生存期，但數(shù)據(jù)都不算驚艷。就看吉利德能否再次創(chuàng)造奇跡了。

雖然羅氏、艾伯維和吉利德等國外頭部玩家接連受挫，但CD47抗體研發(fā)進展靠前的天境生物、信達生物和康方生物，還有機會成為“全村的希望”。

例如，天境生物的來佐利單抗（lemzoparlimab）雖然也采用了IgG4亞型抗體，但卻利用其獨有的人源天然噬菌體技術(shù)，篩選出了可以結(jié)合在稀有表位上的CD47抗體，通過降低與紅細胞的結(jié)合解決血液毒性的問題。

不過，正如前文所述，這種采取IgG4亞型抗體的解決方案，存在藥效降低的缺陷。就看天境生物如何解決這一問題。

值得一提的是，Lemzoparlimab并沒有放棄MDS適應(yīng)癥。而且，根據(jù)天境生物近期投資者文檔，該藥與Magrolimab療效相當(dāng)?shù)耐瑫r安全性可能更優(yōu)，與紅細胞結(jié)合更低。

來自：天境生物官網(wǎng)資料

另外，Trillium（被輝瑞收購）的產(chǎn)品TTI-621，也采取了這種降低CD47對紅細胞的結(jié)合能力的解決方案。

康方生物的AK117（萊法利單抗）也有著獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計，屬于新一代人源化IgG4 mAb，無血凝作用，可誘導(dǎo)巨噬細胞對腫瘤細胞的強大吞噬作用，無需較低的預(yù)劑量來預(yù)防貧血，且抗腫瘤活性良好。

不僅如此，無論單藥或聯(lián)合化療、聯(lián)合雙抗±化療，AK117在血液瘤或?qū)嶓w瘤中總體安全性良好且無種族差異，并且不需要預(yù)激給藥。

AK117全球項目開發(fā)進度甘特圖

值得一提的是，目前針對三陰乳腺癌治療的CD47靶向藥物只有AK117，而且聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS、AML適應(yīng)癥的研究均已進展到臨床Ib/II期階段。

AK117針對 MDS、AML臨床試驗

綜上可見，獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計，確實呈現(xiàn)出一定的差異化優(yōu)勢。但最終能否成藥，仍需時間來檢驗。

四、尾聲

總結(jié)來看，CD47抗體研發(fā)確實面臨諸多坎坷，即便是羅氏、艾伯維、吉利德等頭部玩家也接連受挫。當(dāng)然，即便是過去如日中天的PD-1，研發(fā)之路也曾布滿荊棘和坎坷。

從現(xiàn)有的解決方案看，獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計、聯(lián)合用藥或玩法更高級的雙抗，期待能走出不一樣的風(fēng)景。

參考資料：

1、《康方生物-B-9926.HK-自主商業(yè)化驗證+大單品出海，持續(xù)進化的新一代創(chuàng)新藥龍頭》，德邦證券

2、《屢敗屢戰(zhàn)，CD47靶點是否還有未來？》，同寫意，2023-01-28

（完）

本文所寫的內(nèi)容，不同投資者有不同的看法，難念存在爭議性。由于粽哥閱歷所限，如有不足之處，還請批評指正，多多擔(dān)待。

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$天境生物(IMAB)$ $康方生物(09926)$ $信達生物(01801)$

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